中华消化杂志,,38(5)
CD是一组病因尚不明、由遗传因素与环境因素共同作用的慢性非特异性肠道炎性疾病。CD临床表现多样化，常见并发症有瘘管、腹腔脓肿、肠腔狭窄、肠梗阻和肛周病变等[1,2,3]。鉴于CD的疾病特点，患者不但有营养物质的消化和吸收障碍，而且常处于高分解代谢状态，故CD患者营养不良的发生率很高，营养不良发生率高是其治疗效果不尽人意的重要原因之一。营养不良会影响儿童和青少年的生长发育。有研究表明，CD患儿发育迟缓、发育停滞和青春期延迟的比例高达32%～88%，纠正营养不良有益于IBD患儿正常生长和发育[4]。予CD患者营养支持治疗，纠正其营养不良状态至关重要。营养治疗主要有肠内营养和肠外营养[5]。本研究探讨了经导管肠内营养对CD患者疾病活动度缓解、营养状态改善和并发症治疗的临床意义。
对象与方法
一、研究对象
选取年1月至年2月医院消化内科临床诊断的64例CD患者，均符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(年，广州)》的诊断标准[1]。其中男46例、女18例，平均年龄为(33.5±20.2)岁。按照蒙特利尔分型标准[1]，2例≤16岁，55例为17～40岁，7例40岁；没有狭窄及穿孔14例，狭窄型27例，穿孔型23例；末端回肠型15例，结肠型4例，回结肠型36例，孤立性上消化道病变9例。
28例肛周病变患者中，肛周脓肿5例，肛周瘘管22例，肛周脓肿＋肛周瘘管1例。19例腹盆腔病变患者中，肠腔瘘管3例，腹腔脓肿9例，盆腔脓肿1例，会阴瘘管2例，肠腔瘘管＋腹腔脓肿2例，腹腔脓肿＋盆腔脓肿1例，盆腔脓肿＋会阴瘘管1例。29例肠腔狭窄患者中，小肠狭窄26例，结肠狭窄2例，小肠狭窄＋结肠狭窄1例。医院伦理委员会审核批准。患者入组营养治疗前药物使用情况见表1，根据药物种类，治疗疗程为6～36个月。
表1不同并发症患者肠内营养治疗前药物使用情况(例)
二、治疗方法
64例患者均接受经导管肠内营养辅以药物治疗。使用配方营养液肠内营养混悬液SP(商品名为百普力)、肠内营养混悬液TPF(商品名为能全力)和肠内营养乳剂TPFD(商品名为瑞代)经鼻胃管或鼻肠管给药。第1天从25mL/h起逐渐增至mL/d，第2天从40～50mL/h起逐渐增至mL/d；第3天从70～80mL/h起逐渐增至mL/d，维持治疗3个月；此过程中辅以口服55.8g营养素奶粉(商品名为安素)mL，3次/d。保证每天摄入能量30～35kcal/kg(.6～.5kJ/kg)。使用营养液泵控制速度，增加幅度为15～30mL/4～12h，每隔4h用温开水冲管保证管道通畅。药物治疗方案包括单用5-氨基水杨酸制剂、单用硫唑嘌呤、5-氨基水杨酸制剂联合硫唑嘌呤、硫唑嘌呤联合英夫利西单克隆抗体(以下简称英夫利西单抗)，以及5-氨基水杨酸制剂＋硫唑嘌呤＋英夫利西单抗[6]。
三、测定指标
综合评估经导管肠内营养对CD疾病活动度、营养状态和并发症的疗效。于营养治疗前后测定白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、总蛋白、白蛋白、ESR、CRP。计算克罗恩病活动指数(Crohn′sdiseaseactivityindex，CDAI)评估临床情况。根据小肠CT、腹盆部超声和肛周MRI等相关影像学检查结果评价患者腹盆部及肛周病变情况。并发症肛周病变缓解为脓腔最大径减少50%。瘘管缓解指瘘管闭合、临床缓解或临床应答[7]。①瘘管闭合，手指轻压病灶处无分泌物溢出；②临床缓解，连续两次随访未见病灶处分泌物溢出；③临床应答，连续两次随访发现分泌物减少50%。肠腔狭窄的评估为治疗前后同种影像学方法检查同位置病灶节段是否明显狭窄及周围节段代偿扩张，内镜目测肠腔直径及能否通过镜身或外套管。
四、统计学方法
采用SPSS21.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，治疗前后比较采用配对t检验。呈偏态分布的计量资料以中位数表示，治疗前后比较采用非参数McNemar检验。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用卡方检验。P0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、CD患者肠内营养治疗前后实验室指标和CD活动度变化
见表2，与肠内营养治疗前相比，CD患者肠内营养治疗3个月后的白细胞计数、血小板计数、ESR、CRP水平和CDAI评分均较低，差异均有统计学意义(P均0.01)；红细胞计数、血红蛋白、总蛋白、白蛋白水平均较高，差异均有统计学意义(P均0.01)。肠内营养治疗后，CD患者疾病活动度降低，一般营养状况明显改善，贫血、低蛋白血症明显好转。
表2
CD患者肠内营养治疗前后实验室指标及活动度改变二、腹盆腔病变及肠腔狭窄缓解与未缓解患者实验室指标比较
腹盆腔病变缓解患者白细胞计数、血小板计数、CRP水平、CDAI评分均低于未缓解患者[分别为(6.60±3.14)×/L比(7.93±3.53)×/L，(.12±.86)×/L比(.20±.40)×/L，6.03mg/L比22.70mg/L，(.30±.54)分比(.77±60.24)分]，差异均有统计学意义(t＝33.95、22.28，Z＝.00，t＝28.91，P均0.01)。腹盆腔病变缓解患者红细胞计数、血红蛋白、总蛋白、白蛋白水平均高于未缓解患者[分别为(4.21±0.90)×/L比(3.67±1.06)×/L，(.91±39.76)g/L比(.4±37.52)g/L，(57.95±19.51)g/L比(56.32±14.94)g/L，(35.74±8.47)g/L比(34.20±17.18)g/L]，差异均有统计学意义(t＝67.23、44.79、46.59、31.93，P均0.01)。
肠腔狭窄缓解患者白细胞计数、血小板计数、CRP水平、CDAI评分均低于未缓解患者[分别为(7.74±3.33)×/L比(8.23±4.52)×/L，(.30±.91)×/L比(.36±.42)×/L，8.21mg/L比21.70mg/L，(.31±.74)分比(.04±.47)分]，差异均有统计学意义(t＝33.95、22.28，Z＝.00，t＝28.91，P均0.05)。肠腔狭窄缓解患者红细胞计数、血红蛋白、总蛋白、白蛋白水平均高于未缓解患者[分别为(4.22±0.92)×/L比(4.21±0.90)×/L，(.53±38.25)g/L比(99.91±34.40)g/L，(58.42±16.70)g/L比(54.95±28.03)g/L，(34.36±16.35)g/L比(34.14±18.38)g/L]，差异均有统计学意义(t＝67.23、44.79、46.59、31.93，P均0.01)。
三、肠内营养治疗前后CD患者并发症的情况
经导管肠内营养治疗3个月后，CD患者并发症肛周病变、腹盆腔病变、肠腔狭窄的缓解例数分别为28、14、18例。CD患者并发症肛周病变、腹盆腔病变、肠腔狭窄的患病率均低于肠内营养治疗前[分别为0比43.7%(28/64)，7.8%(5/64)比29.7%(19/64)，17.2%(11/64)比45.3%(29/64)]，差异均有统计学意义(χ2＝26.04、13.86、16.03，P均0.01)。
经导管肠内营养治疗3个月后，28例肛周病变患者病变均改善，其中6例合并肛周脓肿患者治疗后同种影像学检查未查及脓腔残留(图1)，23例合并肛周瘘管患者中瘘管闭合13例，临床缓解9例，临床应答1例，无新增瘘管、脓肿病例。19例腹盆腔病变患者中，14例病变明显改善，影像学检查显示瘘管均闭合，均未查及残腔(图2)；5例(3例腹腔脓肿，1例腹盆腔脓肿，1例肠腔瘘管＋腹腔脓肿)患者仍可见原病灶，其中1例肠腔瘘管闭合，脓肿影像学检查同位置病灶最长直径较原来减小50%，后经肠内营养治疗，一般情况好转后行外科手术治疗。29例肠腔狭窄患者中，18例经导管肠内营养治疗后肠梗阻症状消失，复查小肠CT检查示原病灶节段未见明显肠腔狭窄及周围节段肠腔代偿扩张，腹腔未见积液(图3)，其中5例患者内镜(肠镜或小肠镜)检查示原狭窄无法继续进镜处顺利通过；11例经导管肠内营养治疗3个月后效果不明显，复查小肠CT显示原病灶处仍可见肠腔狭窄，其中3例为外院胶囊嵌顿，11例均行外科手术解除梗阻。
图1
腹部磁共振成像显示升结肠周围脓肿明显吸收
图2
腹部磁共振成像显示腹腔脓肿消失，狭窄缓解
图3
小肠计算机断层扫描显示肠皮瘘愈合
讨 论
CD合并营养不良较多见，据统计，需要外科手术的CD住院患者营养不良的发生率高达86.7%[8]。活动期CD住院患者中并发体质量下降者占75%，负氮平衡者发生率50%[9]。营养不良高发有多方面原因，包括营养摄入减少、丢失增多(尤其是从肠道)、药物(尤其是糖皮质激素)对蛋白质代谢的负面影响，以及手术和感染造成的高分解代谢等。营养不良的严重程度还与CD疾病活动程度、病程长短、肠道并发症的类型(如肠梗阻、肠腔瘘管或腹泻等)及其严重程度、手术次数等诸多因素有关[10]。故CD基础治疗同时加强营养支持治疗有十分重要的意义。
肠内营养是经口或经导管将患者所需全部营养物质以液体形式提供给患者[11]。本研究显示，经导管肠内营养治疗后白细胞计数、血小板计数、ESR、CRP水平和CDAI评分下降，并发症(肛周病变、腹盆腔病变、肠腔狭窄)明显好转，提示经导管肠内营养可诱导CD缓解。目前肠内营养诱导CD缓解机制尚未清楚，19世纪认为肠道低抗原负荷可解释，即元素化饮食为低食物抗原负荷(缺乏完整蛋白质)可以诱导CD缓解，但之后研究显示聚合型和要素型饮食同样可诱导CD缓解[12]。另一学说认为肠内营养中脂肪酸结构改变可使肠道菌群改变，从而缓解CD活动[13]。目前倾向认为黏膜炎性因子的下调可诱导CD缓解[14]。肠内营养可上调TGF-β，诱导CD临床缓解，这与黏膜愈合及炎性因子下调相关，如在回肠末端及结肠可检测出IL-1、IL-8和IFN-γ，在回肠末端可检测出TGF-β增加。这表明肠内营养可缓解活动期CD，并非改善患者营养状态，而是由于炎性反应减轻，肠内营养抗炎效应高于营养效应[15]。回顾性儿科研究证实，相比非TGF-β2增高型饮食，予TGF-β2增高型饮食肠内营养的CD患者，其疾病活动度降低，营养状态提高[16]。本研究显示经导管肠内营养治疗后，反映营养状况的指标红细胞计数、血红蛋白、总蛋白、白蛋白水平较高，营养支持治疗可通过为肠黏膜上皮细胞提供营养物质(如谷氨酰胺和短链脂肪酸)，降低肠黏膜通透性，保护肠黏膜屏障，并调节肠黏膜免疫状况，促进肠黏膜上皮愈合及溃疡面修复[10]。鉴于IBD为多因素所致病理状态，IBD的病因仍未知。易感基因和环境因素的相互作用导致异常慢性免疫应答，致使肠道炎性病变和溃疡形成。饮食在IBD发病机制中起作用，而一些营养素对于肠道黏膜而言既可为抗原又有助于提高疗效[17]。
肠内营养包括口服营养素和经导管肠内营养，50%生长发育迟缓的CD患者无法单凭药物治疗增加体质量，必须运用经导管肠内营养[18]。影响活动期CD营养治疗的机制尚未明确，通常有两种假设：肠道修整，通过减少肠道细菌及抗原，减轻炎性反应；同化作用的引导改变免疫应答，致使炎性反应减轻。两种机制可能均参与其中。
经导管肠内营养不仅提供营养，更重要的是维持细胞、组织、器官发挥功能所需的能量，支持细胞代谢，维护组织更新，维持各器官的功能，调节各组织器官内环境稳定，提高机体免疫系统的功能性，调动机体神经体液免疫的相互作用，帮助患者度过疾病的急性发作期，平稳进入缓解期。营养支持治疗与药物治疗相辅相成，药物不良反应可能导致营养不良，营养支持能够互补这点，且营养支持能改善IBD对药物治疗的反应性[19]。肠内营养一般无不良反应，曾报道过恶心、头痛等不适，但是在初次使用后约1周可自行好转，在行肠内营养最初的3～4d渐进性引入可以减少腹泻发生，亦可能发生体质量减轻、腹部痉挛和呕吐，但是当患者适应肠内营养后可自行缓解[20]。
本研究中合并肛周病变者，肠内营养前行药物治疗的效果不佳，炎性反应控制差，持续出现肛周流脓、肛周疼痛、瘘管久治不闭合等情况，合并营养不良时药物无法常规使用，必须综合处理。合并腹盆腔病变者，肠内营养前行药物治疗的疗效不尽人意，出现脓肿、腹痛、腹泻等加重时，应停止药物使用，及时充分引流，联合抗感染，同时加强营养支持。合并肠腔狭窄者，长期不能进食，疾病消耗大，严重营养不良，更易伴有感染及蜂窝织炎等，生物制剂治疗疗效差且风险大。此时经导管营养治疗成为重中之重。药物治疗后出现相关并发症时，立即停用药物治疗，经导管肠内营养治疗3个月后，一般情况好转再行下一步治疗。
经导管肠内营养的CD患者能达到临床缓解。肠内营养可预防和治疗与CD有关的营养不良。对于有并发症(肛周病变、腹盆腔病变、肠腔狭窄)且一般情况差的CD患者，经3个月肠内营养治疗后，肛周病变全部闭合，腹盆腔病变及肠腔狭窄亦有明显好转。故对于轻度至中度急性发作的CD患者，肠内营养建议作为首选治疗方式。对于一般情况差合并有肛周病变、腹盆腔病变、肠腔狭窄的患者，肠内营养是安全的首选治疗方式，药物或手术治疗一旦无效，肠内营养可纠正患者一般情况，为外科手术治疗提供基石。
鉴于研究时间的限制，患者资料的收集不完整，如营养状态评估指标未收录身高、体质量、BMI、三头肌皮褶厚度、上臂围、上臂肌围、氮平衡半衰期较短的内脏蛋白质等。本研究样本量较少，还有待后续大样本研究。肠内营养虽然在临床上得到诸多应用，效果好，被诸多指南收录，但其机制尚不明确，还有待加强基础研究[21]。
